1. Царь Константин II. В период существования единого грузинского царства грузинские политики всегда пытались найти союзника в борьбе с нагрянувшим врагом. Необходимость в союзничестве с другим государством еще больше возросла после распада страны. В отдельности царства и княжества не могли справиться с многочис­лен­ными врагами. В конце XV века главная опасность угрожала Картли со стороны туркменских «Белых ягнят». После смерти их властелина Узун-Гасана, во главе «Белых ягнят» стал Якуб-хан, который неоднократно предпринимал походы на Картли. Грузинские князья-цари не откликнулись на призыв Константина II выступить совместно против врага общими силами. Несмотря на это, Константин II воспользовался внутренними междоусобицами среди туркменов, разгорев­шимися после смерти Якуб-хана, и изгнал их из Картли. В то же время картли­йский царь отправил посла к египетскому султану с предложением совместной борьбы против туркменов. На обратном пути посол царя встретился в Иерусалиме с посольством Испании и вернулся с ними вместе в Картли. Одновременно Константин II разослал письма испанскому царю Фердинанду и царице Изабелле, предлагая им создать антиосман­скую коалицию. В 1495 году грузинский посол был принят в Испании с большими почестями, а затем и Римским папой, но реальную помощь картлийский царь ни от кого не получил. В Испании недавно закончилась война за освобождение Пиренейского полуострова от арабского господства. В 1492 году была взята последняя арабская цитадель – Гренада, поэтому Испания не имела ни желания, ни сил ввязываться в новую войну на востоке.

Между тем усиливается правитель Ардебила (провинция на юге Азербайджана) Исмаил, главным противником которого были туркмены. Исмаил обратился за помощью в борьбе с туркменами к царям Картли и Кахети и князю Самцхе, пообещав, что в случае победы освободит их от дани, которую они платили туркменам. Решающее сражение против туркменов произошло в 1503 году. Основную часть войска Исмаила составляли грузины (9 тысяч) – по 3 тысячи из Картли, Кахети и Самцхе. У самого Исмаила было лишь 7 тысяч воинов. Исмаил выиграл сражение. Первый шах Сефевидов Исмаил I (он был потомком династии Сефевидов в кызылбашском Иране) стал господствовать на огромной территории от Аму-Дарьи до Евфрата.

2. Царь Давид X. В 1505 году в Картли воцарился сын Константина II Давид X. К тому времени обострились отношения между Картли и Кахети. Кахетский царь Георгий II (Ав-Георгий) несколько раз выступил против Картли. Борьбу против Ав-Георгия возглавил Баграт,брат Давида X. Баграт попросил у царя в наследство Мухрани и тем самым заложил основу ветви Мухран­батони династии Багратионов. В 1513 году Ав-Георгий вступил в Картли, но был схвачен Багратом и заключен в крепость, где он и скон­чался. Воспользовавшись пленением Георгия, Давид X занял Кахети, правда, всего на несколько лет.

Усиление государства кызылбашей пре­дставляло серьезную опасность и для османов (турок). Против Исмаила I выступил султан Селим I. В 1514 году Исмаил потерпел жестокое поражение. После победы над Исмаилом Селим I перенес свое внимание на Египет, что дало возможность Исмаилу активизировать борьбу за господство на Южном Кавказе.

В 1518 году в Картли вторглись кызыл­баши. Давид X счел бессмысленным продол­жать сопротивление и решил заключить с Ираном мир с условием выплаты дани. Кахетинцы воспользовались тяжелой ситу­ацией, сложившейся в Картли, и посадили на престол сына Ав-Георгия Левана. Давид X пытался сохранить за собой Картли, но тщетно.

В 1520 году в Картли вновь вторглись кызылбаши. Давид оказал им сопротивление, но потерпел неудачу. Враг занял Тбилиси, поставил здесь свой гарнизон и у Авлабар­ского моста построил мечеть. В 1524 году Исмаил умер. Престол занял его десятилетний сын Тамаз. Давид X воспользовался малолет­ством Тамаза и освободил Тбилиси от кызылбашей. В 1525 году Давид отрекся от престола и постригся в монахи. По закону должен был воцариться его сын Луарсаб, но на престол взошел брат Давида Георгий IX (1525-1527). Луарсаб занял картлийский престол с помощью имеретского царя Баграта III (Луарсаб был женат на дочери Баграта III).

3. Царь Луарсаб I (1527-1556). Луарсаб понимал, какая опасность угрожала разрозненной Грузии. Иран и Турция активно боролись за господство над Грузией. Луарсаба беспокоила судьба не только Картли, но и всей Грузии. Он понимал, что необходим был прочный и надежный союз всех царей и князей Грузии. Луарсаб и Баграт действовали согласованно: в 1535 году Баграт III подчинил себе Самцхе, а Луарсаб I занял Джавахети. К сожалению, другие грузинские князья и цари не поддержали Луарсаба и Баграта.

В 1541 году шах-Тамаз вторгся в Картли. Враг подошел к Тбилиси и занял его. Царь тем временем со своей семьей находился в Мцхета на похоронах своего малолетнего сы­на. Царь устроил Тамазу патризанскую войну и нанес ему огромный урон.

В 1545 году в сражении на поле Со­хо­иста Баграту II помогал и Луарсаб I, но грузины проиграли сражение и имеретский царь поте­рял Самцхе. Луарсабу удалось сох­ранить за собой Джа­ва­хети. Самцхий­ский атабаг Кайхосро III попросил помощи у шаха-Тамаза против картлийского царя. В 1547 году кызылбаши разорили Джавахети и Квемо Картли. Но Луарсаб не прекращал борьбы. Он понимал, что потеряв Самцхе-Саатабаго, Грузия окажется перед лицом большой опасности: эта область являлась барьером для врага на пути как к Восточной, так и к Западной Грузии. Поэтому Луарсаб I в 1551 году занял часть Самцхе-Саатабаго. Шах-Тамаз в третий раз вторгся в Сам­цхе. Ценой больших жертв ему удалось взять Вар­дзию, где укрывались сто­ронни­ки Луарсаба – мес­хи. Вар­здиа была раз­граб­лена, а находившиеся там грузины, среди них и монахи, были уничтожены. После этого шах послал в Картли разбойничьи отря­ды, но Луарсаба им не удалось захва­тить. Царь оказал кызыл­башам упор­ное сопротивление.

В 1554 году шах-Тамаз в четвертый раз вторгся в Кар­тли. Он взял город Гори и осадил Атен­скую крепость, в ко­торой находилась мать царя. Кызыл­баши схватили одно­го из крестьян и зас­та­вили указать тот источник, кото­рый снабжал кре­пость водой. Крепость, остав­шаяся без воды, вынуждена была сдаться. Захватив в плен защитников крепости и царскую семью, Тамаз собрался покинуть Картли и вернуться в Иран. Луарсаб пустился следом и настиг их, но освободить пленных ему не удалось. Царица Нестан-Дареджан не захотела стать добычей врага и приняла яд.

Шах-Тамаз нанес сильный удар Картлий­скому царству, но окончательно покорить его не смог. Царь Луарсаб не прекращал борьбы за каждую пядь грузинской земли. В 1555 году в городе Амасия между Ираном и Турцией был заключен мирный договор, по которому Ирану досталась Восточная Грузия и восточная часть Самцхе-Саатабаго. После этого у Ирана и Турции были развязаны руки для окончательного подчинения Грузии. Амасийский договор фактически становился барьером на пути к объединению Грузии, так как ни Иран, ни Турция этого не допустили бы. Помимо всего соотношение сил на международной арене изменилось не в пользу Грузии. Дело в том, что в первой половине XVI века в Европе разгорелась борьба за первенство между Францией и габсбургами (габсбурги в то время господствовали в Австрии, Германии, Чехии, Нидерландах и Испании). Естествен­ным союзником Франции выступала Турция, стремившаяся к господству на Балканском полуострове. В 1529 году турки осадили столицу Австрии Вену, но взять ее не смогли. В такой ситуации Фран­цию не устраивала война Турции с Ираном, поскольку она препятствовала активной борьбе Франции с габсбургами, которые были заинтересованы в войне Ирана с Турцией. Иран же был заинтересован в турецкой агрессии против габсбургов. В такой сложной международной обстановке малень­кая страна Грузия, естес­твенно, не представ­ляла особого интереса для крупных госу­дарств.

В 1556 году в Картли вторгся карабахский Беглар-бег. Сражение произошло у села Гариси. Грузинским войском командовал сын Луарсаба Симон. Враг был разбит и обращен в бегство. Один из отступавших отрядов случайно оказался на возвышенности, откуда царь Луарсаб наблюдал за ходом битвы. Несмотря на преклонный возраст, царь не дрогнул и мужес­твенно принял бой, но конь его оступил­ся и упал. В этот момент подос­пели кызылбаши и смертельно ранили царя. Луарсаба с больши­ми почестями похо­ронили во Мцхета.

4. Царь Симон  I. В 1556 году кар­тлий­ский царский трон занял 19-летний сын Луарсаба Симон I. Симон женился на дочери царя кахов Левана. В 1561 году Симон решил осво­бо­дить Тбилиси от кызылбашей и обра­тился за помощью к Левану. Леван выс­лал войско под ко­ман­до­ванием своего сына Георгия, однако кызыл­баши ввели в город новые военные силы. Грузины разбили лагерь у села Цихедиди и стали готовиться к бою. Но их подвела непростительная халатность командующего сторожевым отрядом, который в пасхальную ночь вместе со своим отрядом отправился в Мухатгверди на обедню. Кызыл­баши воспользо­вались этим и неожиданно напали на грузинский лагерь. Грузины не растерялись и бросились в атаку, но в бою был убит сын Левана Георгий, после чего кахетинцы уклонились от дальнейшей борьбы и Симон был вынужден отсту­пить. Шах назначил правителем Тбилиси и Квемо Картли приняв­шего ислам брата Симона Дауд-хана. Симон неоднократно нано­сил поражение своему брату, но освободить Тбилиси не смог.

В 1569 году кызылбаши вновь вторглись в Картли. Проводником врага в Картли был предатель Кахабер Корганашвили. Во время сражения при Парцхиси царь Симон со своим немногочисленным отрядом отде­лился от основного войска. Корганашвили узнал царя и тотчас сообщил о нем иранцам. Кызылбаши уничтожили царский отряд, а Симона захва­тили в плен и отправили в Иран. Шах-Тамаз попы­тался обратить царя в мусульманскую веру, но безус­пешно. Тогда шах заточил его в Ала­мутскую крепость (Крепость была из­вестна не только своей неприс­туп­ностью, но и тяжелыми климати­чес­кими усло­виями мес­тности). Предатель Корганаш­вили понес справед­ливое наказание: Сачино Бараташвили сбросил его с Гели­карской скалы.

Формально царем Картли в 1569-1578 годах считался Дауд-хан (Давид XI), но реально ему подчинялись лишь Тбилиси и Квемо Картли.

В 1578 году турки нарушили Ама­сий­ский договор. В том же году в Чилдырской битве они разгромили кызыл­башей и со стороны Самцхе вошли в Картли. Лала-Мустафа паша взял город Тбилиси. Дауд-хан сначала бежал к крымскому хану, а затем явился к султану и выразил ему свою покорность. Он так и остался в Турции, где и составил свой медицинский справочник «Ядигар дауди». Турки поставили свои гарнизоны в тбилисских крепостях и посадили правителем турецкого пашу. Почти весь южный Кавказ был для Ирана потерян. Иранский шах Худабенде не состоянии был сдержать османов. В такой ситуации шахский двор решил освободить из плена царя Симона и использовать его для борьбы с османами.

Вернувшись в Картли, Симон возглавил борьбу народа против турецких завоевателей. В 1582 году турки прислали в Картли 20-тысячное войско. Проводником в нем был принявший ислам князь Самцхе атабаг Мустафа (Ману­чар). Симон нанес туркам жес­токое поражение у Мухрани и обратил их в бегство. Турецкие военачальники всю вину свалили на Манучара, и, обвинив его в предательстве, решили захватить его в плен. Однако Манучару и его сторонникам удалось вырваться из турецкого лагеря. Манучар вновь принял христианство и поднял в Самцхе восстание против османов.

В 1590 году между и Ираном и Турцией был заключен мирный договор, согласно которому новый шах Ирана Абасс I (1587-1629) вынужден был уступить Турции всю Грузию. Усиление Тур­ции встревожило евро­пейские страны и они решили создать  анти­османскую коали­цию. Царь Симон получил пись­мо от папы Рим­ского с призывом всту­пить в коалицию. Гру­зин­ский царь с радостью откликнулся на этот призыв и отправил письмо королю Испа­нии Филиппу II, вы­ражая в нем свое сог­ласие. К сожалению, по­пытка создания антиос­манской коалиции и на сей раз не увенчалась успехом.

Тем временем царь Симон продолжал борь­бу с турками. Началась осада грузинами Горийской крепости, продлившаяся девять меся­цев, а к этому времени наступил великий пост. Турки ослабили свою бдительность, зная, что в период поста грузины воздерживаются от активных действий. Этим и воспользовался царь Симон и освободил город Гори. Настал черед Тбилиси. Обеспокоенные успехами грузин, турки выслали огромную армию. Симон не успел собрать войско и с мало­численным отрядом вышел навстречу врагу. Он перекрыл путь османам и не впустил их в Тбилиси. Было решено дать бой. Перед началом боя грузины приняли причастие и перед смертью простились друг с другом. Битва длилась пять часов. В конце концов численное превосходство турок взяло верх и грузины начали отступать. У села Парцхиси на узкой дороге чей-то конь наскочил на царя и царский конь упал в топь. В том момент, когда грузины помогали царю выбраться, подос­пели османы. Один из них узнал царя и тотчас сообщил на­чаль­ству. Грузины, до последней минуты защи­щавшие своего царя, бы­ли все убиты, а царь Симон схвачен и отправ­лен в Турцию. По при­казу сул­тана османы три дня праздновали плене­ние Симона.

В 1611 году царь Симон I скончался в пле­ну. Грузины за высо­кую цену выкупили прах своего славного царя и похоронили в Светицховели рядом с отцом Луарсабом I.

В 1600 году картлийский царский трон занял сын Симона I Георгий X.